NYESTE FORSKNING
Universitetet i Bergen : Doktorgrader

NY DOKTORGRAD

Behandling av hjernekreft i eksperimentelle modeller

   
Cand. scient. Berit Bølge Tysnes disputerer 1. desember for dr. scient.-graden ved Universitetet i Bergen med avhandlingen:

"Primary Brain Tumours, Experimental Therapy and Biological Mechanisms Related to the Invasive Phenotype".

Gliomer utgjør omtrent halvparten av svulstene som oppstår i hjernen (primære hjernesvulster). Disse svulstene utgår fra gliaceller som er støtteceller i sentralnervesystemet. I Norge opptrer det årlig 3-400 nye tilfeller, og de mest ondartede formene har en dårlig prognose. Et særtrekk ved gliomene er deres infiltrative vekst og diffuse spredning (invasjon) i hjernen. Dette vanskeliggjør fullstendig fjerning av svulst-vevet ved operasjon. Dessverre har disse svulstene også vist seg å være svært vanskelig å behandle med strålebehandling og cellegift.
For å finne nye og mer effektive behandlingsformer for gliomer kreves mer kunnskap om invasjonsprosessen. I avhandlingen har Berit Bølge Tysnes brukt ulike modell-systemer og vevsprøver fra pasienter for å studere hjernekreftceller og deres mekanismer for vandring og overtagelse av normalt hjernevev.
Hjernekreftcellenes infiltrering i den normale hjerne er avhengig av komplekse samspill mellom molekyler på cellene og komponenter som befinner seg mellom cellene. I avhandlingen vises det at kreftcelle vandring og infiltrasjon kan hemmes ved å bruke antistoffer mot spesielle mottager- molekyler på hjernekreftcellene.
Bromelain er et ekstrakt fra stammen på ananas- planten som er brukt i næringsmiddel og farmasøytisk industri. Berit Bølge Tysnes har i sine ekperimentelle modeller vist at ekstraktet har en nærmest "anti-vandrende" effekt på gliomcellene. Ekstraktet synes å innvirke på flere faktorer som bidrar til de invasive egenskaper hos gliomceller. Bromelain kan muligens komme i betraktning i nye behandlingsstrategier for gliomer spesielt siden dette ekstraktet ikke synes å forgifte cellene.

Personalia:
Berit Bølge Tysnes er fra Bergen og har tidligere utdanning og arbeidserfaring som fysioterapeut. Hun tok cand. scient.-eksamen i nevrofysiologi ved Universitetet i Bergen i 1992. Etter en periode som lektor ved Høyskolen i Bergen ble hun i 1994 ansatt i engagement stilling i Den Norske Kreftforening. Forskningsarbeidet har vært knyttet til hjernekreftforskningsgruppen ved Institutt for Anatomi og Cellebiologi / Haukeland Sykehus.

Tidspunkt og sted for disputasen:
01.12.2000, kl. 10.15, Auditorium I, De prekliniske institutter, Årstadvollen 19.

Kontaktpersoner:
Berit Bølge Tysnes, tlf.: 55 58 60 93 / 55 58 63 73 (a), 55 92 44 33 (p), epost: berit.tysnes@pki.uib.no
Informasjonskonsulent Rønnaug Tveit, tlf. 55 58 90 43 (a), tlf. 55 12 56 91 (p), epost: ronnaug.tveit@info.uib.no

Avhandlingen kan anskaffes fra Byttekontoret ved Universitetsbiblioteket, tlf. 55588835

Offisiell side

Informasjonsavdelingen.

 

 

DENNE MAILEN SENDTE JEG TIL HENNE

Hei Jeg leste med stor interesse om din doktoravhandling ang. hgjernekreft. Jeg har selv hjernekreft(glioblastome 4). Jeg ble operert for første gang 1.09.1999, Var behandlet med stråling og cellegift(Natulan)Responderte veldig bra på detteMen fikk desverre tilbakefall som mange gjør, og ble operert på nytt 17.11.2000 har akkurat fullført første kur med cellegift(Natulan), og skal ha 2 kurer over nyttår,Det er rester som ikke lot seg operere.Jeg blir behandlet av Olav Mella ved onk. pol klinikk ved Haukeland som mener at det ikke lar seg fjerne permanent med cellegift. Slik han uttrykte det får jeg nå kun symptomatisk behandling.Det jeg lurer på er det mulig å få takk i dette stoffet som du beskriver i konsentrart form, og i tilfelle tror du at det kan ha noen effekt?
 Jeg setter umåtelig stor pris på tilbakemelding. Jeg er desperat og er villig til å prøve alt 
MVH
TONE VANGE
EMAIL: TONE@ASBJORNSEN.NET ELLER MVANGE@ONLINE.NO
TLF: 55911801 ELLER 97126082

 

DENNE MAILEN FIKK JEG TIL SVAR

Kjære Tone Vange,

Takk for mail. Kunne ikke svare deg med en gang pga et forsøk.

Jeg beklager virkelig å måtte skuffe deg angående det stoffet vi arbeider
med og mulighet for behandling. Så langt har vi bare prøvd ut dette stoffet
i eksperimentelle modeller in vitro. Det vil si at vi bruker hjerne
kreftceller som vi dyrker i spesielle flasker eller skåler under spesielle
betingelser. Vi har da mulighet til å undersøke cellenes evne f.eks. til å
bevege seg og dele seg i forskjellige eksperimentelle modeller under
kunstige betingelser.

Så langt har dette ekstraktet vist seg å ha lovende effekter, men det er
fortsatt mye vi ikke vet, og som vi arbeider videre med. Blant annet er
dette et sammensatt stoff, og vi vil gjerne prøve og finne frem til den
komponent som er mest virksom på hjernekreftcellene. Siden vil det være
nødvendig å prøve ekstraktet, eller aller helst en definert virksom
komponent hvis vi kan finne den, i dyremodeller.

Som du sikkert skjønner er dette møysommelig arbeid som dessverre tar tid.

Jeg forstår godt at du tar kontakt og vil vite mer, men jeg må igjen
beklage at selv om våre resultater synes lovende, er det fortsatt langt
igjen før dette kan brukes i menneskelig behandling.

Ønsker det beste for deg.


Vennlig hilsen

Berit Bølge Tysnes


 

Ny behandling for hjernekreft

En forskningsgruppe ved Haukeland sykehus i Bergen er i ferd med å utvikle en helt ny behandling for hjernekreft. Behandlingen går ut på å sette inn medisinproduserende, genmanipulerte celler i hjernen. - Om et eller to år kan metoden være klar for utprøving på pasienter, opplyser professor Rolf Bjerkvig.

Den nye metoden er grunnlagt på genteknologi, 18 års forskning på hjernekreftcellenes biologi og på ny kunnskap om hvordan alginat fra norsk tang og tare kan brukes i medisinsk behandling. De genmanipulerte, medisinproduserende cellene støpes inn i alginatkuler, som så plasseres i hjernen i forbindelse med en operasjon. Medisinene lekker ut til hjernevæsken, og hjernesvulsten får på denne måten lokal behandling. Resten av kroppen blir lite påvirket.

Ideen med å støpe inn produksjonsceller i alginat er ikke helt ny. Hos diabetikere har man forsøkt seg med å plassere insulinproduserende, alginatinnstøpte celler i bukspyttkjertelen. Det ble ikke helt vellykket, både fordi immunapparatet reagerte, og fordi alginatet etter hvert ble kapslet inn.
Å sette alginatkuler inn i hjernen, er derimot en helt ny ide. I hjernen får man ikke de samme immunreaksjonene som ellers i kroppen. Medisinfirmaet Pronova Biomedicine har allerede kjøpt patentrettighetene.

Endostatin
Mange typer spesialbehandlede celler kan støpes inn i alginatkulene. Bergensforskerne har i første omgang valgt å satse på celler som kan produsere endostatin, et stoff som hemmer dannelsen av nye blodårer. Ingen kreftsvulst kan vokse i noen vesentlig grad uten å danne nye blodårer som kan forsyne det voksende vevet med oksygen og næringsstoffer. Amerikanske forskere har vist at endostatin kan stoppe svulstvekst hos dyr, men stoffet er så nytt at forsøk på pasienter ennå ikke er publisert.

- Endostatin er meget lovende som kreftmedisin. I midten av september vil vi ha avsluttet de første dyreforsøkene. Resultatene vil vise om de alginatinnstøpte, endostatinproduserende cellene kan kurere eller hemme utviklingen av hjernesvulster hos dyr, sier professor Rolf Bjerkvig.

Slår produksjonen av og på
- Hvis det skulle oppstå alvorlige bivirkninger av endostatin, hvilke muligheter har man da for å avslutte behandlingen?
- Produksjonscellene kan også få overført et gen nummer to, vi kan kalle det et av/på-gen. Det fungerer slik at cellene bare produserer endostatin så lenge pasienten i tillegg behandles med små doser antibiotika. Vi har dermed full styring over kreftbehandlingen.
- Når kan denne nye behandlingsmetoden bli klar for utprøving på pasienter?

- I første omgang må vi lykkes med de dyreforsøkene som pågår nå, og som utføres av forskningsstipendiatene Tracy-Ann Read og Frits Thorsen. Deretter må vi undersøke hvilken måte som er best for plassering av alginatkulene i hjernen. Hvis alle trinn i prosessen lykkes, kan vi være klare for pasientforsøk om et år eller to, sier Bjerkvig.
Den Norske Kreftforening har støttet hjerneforskningen i Bergen i mange år.
Alginatmedisiner mot hjernekreft

Bergensforskere har kanskje funnet en ny virksom behandling av hjernekreft. Metoden går ut på å legge inn små medisinproduserende alginatklumper i hjernen. Fra alginatene strømmer det stoffer som hemmer kreftvekst. I år kan trolig de første pasientene få prøve behandlingen.

Mellom 300 og 400 nordmenn rammes hvert år av hjernekreft. Cellegift har liten virkning. Stråling og operasjon kan hjelpe noen. Gjennomsnittlig lever pasientene bare ett år fra sykdommen blir oppdaget til de dør. Hvis Bergensforskerne lykkes med utprøvingen av det nye behandlingsprinsippet, kan behandlingen av hjernekreft gjøre et stort sprang framover i løpet av noen få år.

Utprøving på pasienter
- Vi håper å få klarsignal for den første utprøvingen på pasienter i 2000/2001, sier professor Rolf Bjerkvig, Universitetet i Bergen. Det er han og hans medarbeidere som har klekket ut ideen: De bruker alginat som er utvunnet fra norsk tang og tare. I små alginatklumper støper de så inn celler som produserer og skiller ut en helt ny type kreftmedisiner; medisiner som hemmer nydannelse av blodårer. Det medisinske uttrykket er angiogenese-hemmere. Gjennom mikroskopiske porer i alginatklumpene strømmer medisinene ut og fordeler seg i hjernevæsken. Resten av kroppen blir lite påvirket. Hjernekreft er vanskelig å fjerne helt ved hjelp av operasjon. Noe kreftvev vil oftest være igjen og føre til ny kreftvekst. Men hvis man med de små levende "medisinfabrikkene" kan hindre nydannelse av blodårer, vil ikke de nye svulstene vokse utover ministadiet. Nødvendige utprøvinger på dyr er allerede unnagjort. De viser at prinsippet virker, og at det ikke blir farlige bivirkninger. - Vi har fått henvendelser fra pasienter både i Norge og utlandet som gjerne vil prøve metoden. Men før vi kan prøve dette på mennesker, må vi gjøre det nødvendige forarbeidet og ha tillatelsene i orden, sier Bjerkvig. Den første studien blir en såkalt fase 1-studie med 10-15 pasienter. Hvis denne blir vellykket, kan man gå videre med en fase 2-studie, her kan flere pasienter delta.

Genterapi
Forsøket regnes som en form for genterapi, fordi de cellene som støpes inn i alginatklumpene er genforandret. Cellene stammer fra nyrene og er forandret slik at de danner og skiller ut et stoff som hemmer blodåredannelse. Her kan Bjerkvig velge mellom tre medisiner; angiostatin, endostatin og kringle-3. Bergensgruppen har utviklet produksjonscellene i samarbeid med amerikanske forskere. - Vi kan tenke oss at vi i framtiden har et helt bibliotek med ulike alginatinnstøpte celler. En vevs-prøve fra pasientens hjernesvulst vil vise hvilke egenskaper kreftcellene har, og hvilken behandling som trengs. Dette vil så avgjøre hvilke celletyper vi skal sette inn i forbindelse med operasjonen, sier Bjerkvig. Forskningen er støttet både av Den Norske Kreftforening og med statlige midler. I hjernen vil ikke immunsystemet "se" at det er lagt inn fremmed materiale. Alginatmetoden er derfor en metode som passer spesielt for hjernekreft. Medisinfirmaet Pronova Biomedical spiller en sentral rolle for utviklingen av alginaten. Behandlingsmetoden er under patentering. Internasjonalt er også immungifter under utprøving på hjernekreft. Dette er stoffer som er satt sammen av et antistoff og et giftstoff, se også om nye midler ved brystkreft.


Alginat-bibliotek

- Vi kan tenke oss at vi i framtiden har et helt bibliotek med ulike alginatinnstøpte celler. En vevsprøve fra pasientens hjernesvulst vil vise hvilke egenskaper kreftcellene har, og hvilken behandling som trengs, sier professor Rolf Bjerkvig.

I laboratoriet har forskerne utviklet en rekke forskjellige produksjonsceller, som alle kan støpes inn i alginat. Blant annet finnes det celler som lager:

  • antistoffer mot vekstfaktorer; vekstfremmende stoffer
  • antistoffer som blokkerer opptaksmekanismen for vekstfaktorer. Hjernekreftcellene bruker vekstfaktorer for å vokse. Når disse ikke lenger er tilgjengelige, synker celletilveksten.
  • thrombospondin. I likhet med endostatin er dette et stoff som hemmer dannelsen av nye blodårer.
  • antistoffer som blokkerer vevsnedbrytende enzymer. Hjernekreftcellene danner slike enzymer for å "grave seg fram". Når enzymene blokkeres, vil kreftutviklingen stoppe opp.
    - I en kreftsvulst er det alltid forskjellige kreftceller med ulike egenskaper. Vi ser derfor for oss at en enkelt svulst vil kreve behandling med flere typer alginatinnstøpte celler. Vi har kontakt med flere forskningsgrupper internasjonalt, som vil være med på å lage produksjonsceller, sier professor Rolf Bjerkvig.


Alginatkuler med innstøpte produksjonsceller, såkalte bioreaktorer, er aktuelt også for behandling av Parkinsons sykdom. Denne lidelsen skyldes at celler i hjernen ikke klarer å produsere nok av signalstoffet dopamin. Alginatinnstøpte dopaminproduserenede celler kan kanskje bli effektiv behandling.
Alginatkulene har ørsmå hull eller porer i størrelse 20-100 nanometer; 20-100 milliondels millimeter. De stoffene som de innstøpte cellene produserer, strømmer ut gjennom disse hullene. I hjernen fordeler stoffene seg i hjernevæsken.

Hjernekreft
Mellom 300 og 400 nordmenn rammes hvert år av ondartet hjernesvulst eller hjernekreft. Sykdommen er vanskelig å behandle. Cellegift har liten virkning. Stråling og operasjon er ofte ikke mulig. Gjennomsnittlig lever pasientene bare ett år fra sykdommen blir oppdaget til de dør. Hvis Bergensforskerne lykkes med utviklingen av de nye behandlingsprinsippene, kan behandlingen av hjernekreft få et stort sprang framover i løpet av noen år.

Informasjon om forsøkene i Bergen har allerede begynt å lekke ut internasjonalt, instituttet har derfor fått flere henvendelser om å hjelpe kritisk syke hjernekreftpasienter. Slike forespørsler må dessverre avvises. Professor Rolf Bjerkvig understreker at det nye behandlingsprinsippet ennå ikke er klarert for forsøk på pasienter.

A new high-precision radiosurgery technique which will allow doctors to control a third of all brain tumours - and avoid the brain damage caused by conventional treatment - has been developed by scientists and clinicians at The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden Hospital.

The technique - which is known as conformal stereotactic radiotherapy -delivers precision irradiation treatment with surgical accuracy. It combines the latest advances in shaped-beam radiotherapy and 3D scanning methods to enable doctors to reach tumours buried deep within the brain.


Localised benign tumours account for one-third of all cases of brain tumour and must be treated as they may grow and kill the patient if not controlled. Some may be cured by surgery but many cannot be removed as they lie deep in the brain. Although conventional radiotherapy is able to control up to 90 per cent of these cases, some patients suffer damage to the brain, leaving them cured of their tumours but with disability.


Now doctors are able to treat up to 100 per cent of these localised tumours with high precision radiation - without the risk of life-changing side-effects. This is of particular importance when these tumours develop in children since conventional radiotherapy can damage the developing brain and lead to severe impairment.


Dr Michael Brada, who led teams at The Institute and The Royal Marsden in developing this treatment commented: ¡§This is the first study in the UK to


develop the technology and put the theory into practice - and we are very encouraged by the early results. We have developed this technique to be easily exportable to radiotherapy units in hospitals around the country and it is such a technical improvement that I am optimistic it will be taken up by other centres before the trials here are complete.¡¨


Although relatively rare, brain tumours are the most common solid tumour in children, and in adults they are second only to stroke as the leading cause of death from neurological disease. About one-third are localised tumours occurring deep in the brain and treatable only with radiotherapy - a treatment which can be administered much more safely and accurately using the new technique since, with standard radiotherapy methods, doctors are unable to avoid irradiating healthy brain tissue.


The first stage of the treatment process involves taking an accurate image of the patient¡¦s brain using a combination of Magnetic Resonance Imaging (MRI) and standard CT (CAT) scans. The dimensions of the tumour, healthy brain and very sensitive parts of the brain are then fed into sophisticated computers which interpret the information and create an individualised treatment plan. Since 95 per cent of brain tumours are not uniformly spherical, very precise dimensions for irradiation are needed.


To administer the treatment advanced stereotactic radiotherapy equipment moves around the patient¡¦s head to target radiation, with millimetre precision, to tumours deep within the brain. This involves the use of a specially designed head frame which is made to the exact measurements of the patient and is painlessly strapped to the head, without the need for an anaesthetic ¡V another feature of the new treatment.


Since the frame can be removed and re-fitted easily, the treatment can be ¡¥fractionated¡¦ - or delivered in small doses over a period of time rather than given in one block, as with previous forms of radiosurgery. In addition to making the experience more comfortable for the patient, the fractionation method is less damaging to normal brain tissue when compared with single dose treatment.


Standard methods of radiotherapy involve geometrical beams which form a box around a tumour, damaging surrounding tissue and leaving permanent side effects. Using conformal radiotherapy techniques, developed at The Royal Marsden and The Institute, the radiation beams can be shaped to mimic exactly the irregular form of a tumour.


In order to vary the intensity of dosage across each part of the tumour, the intensity modulated radiotherapy (IMRT) technique can be applied. Beams are delivered through special robotic ¡¥leaves¡¦ known as multi-leaf collimators. These move constantly during delivery of the beam in order to tailor irradiation dosage to different areas.


The treatment is particularly suitable for skull base tumours where critical areas such as the brain stem and regions controlling the central nervous system lie very close to the tumour.


Dr Brada¡¦s teams at The Institute and The Royal Marsden are currently working on further refinements to the technique so that oncology units nationally and internationally can easily adapt their existing standard radiotherapy equipment to accommodate the new developments.